学習過程にはトレーニング中に即座に上達する「オンライン」学習と、休憩中や翌日にかけてじわじわと身につく「オフライン」学習がある。金谷哲平研究員（研究当時、日本学術振興会特別研究員）が筆頭著者を務める本論文では、この二つの学習過程が独立・並行して成立することを示した。脳内には情報処理を担う神経細胞に加えて、ほぼ同じ容積を占めるグリア細胞がある。マウスのグリア細胞からのグルタミン酸放出を促進・抑制すると、オンライン学習は亢進・阻害された。一方、訓練後の休憩期間のオフライン学習は、オンライン学習の成果とは関係なく、独立して進行した。このように、グリア細胞は記憶のしやすさの一面に影響を与えることが解明された。本成果は、記憶形成過程におけるグリア細胞の機能を理解することで、効果的な学習やリハビリの手法を開発することに貢献すると期待される。
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夢見るグリアの酸性化。生駒葉子博士が筆頭著者を務める Brain 誌論文、立て続けの２報目。ファイバーフォトメトリーの新方式で、REM睡眠時に視床下部アストロサイトの酸性化を発見。脳内環境変化はレム睡眠に20秒も先立ち、ChR2によるアストロサイト酸性化でもレム様睡眠が誘導された。脳と心の状態は、グリア細胞が制御している可能性が示唆された。さらに、過興奮の起きやすいてんかん脳でのレム睡眠を観察すると、アストロサイトのカルシウム低下、血管拡張はほぼ消失し、酸性化が強化されることが示された。レム睡眠時の脳内環境変化は、てんかん発展度のバイオマーカーとして使える可能性。アストロサイトの酸性化を抑えるという、てんかんの治療やてんかんの発展の予防の新たな治療戦略が期待される。
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鹿児島大学の桑木共之研究室から当研究室に着任した生駒葉子博士が筆頭著者を務める。新型コロナ禍を含めて様々な厄災が降り注ぐ中、当研究室における光ファイバーフォトメトリー法の礎が築かれた。本研究では、生体脳で記録される蛍光の複雑な波形変化の意味を解き明かすことに成功した。脳内情報を担うのは神経回路を流れる電気信号だけではない。グリアや血管の担うイオン環境情報こそが、脳内のメタ情報・メタ可塑性を担うと考えられ、これらの情報を読み取る技術が開発された。研究の結果、視床下部アストロサイトは、初期発作時にはアルカリ化、発展発作時には酸性化することが示された。したがって、てんかんステージに応じて同じ治療薬が異なる働きをする可能性があり、個別医療の必要性が示唆された。
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生理学研究所から東北大学に異動して初めて外部から雇用したポスドク研究員の森澤陽介博士（研究時：日本学術振興会特別研究員（PD））が筆頭著者を務める。本論文では、水平視機性眼球運動（HOKR）の学習後の小脳 flocculus 領域において、バーグマングリア細胞による貪食が亢進し、興奮性シナプスの後部構造であるスパインのサイズが減少していることが明らかになった。また、貪食を阻害する薬物を投与したところ、スパインのサイズ減少は抑制され、HOKR学習の一部が阻害されることが示された。さらに、バーグマングリア細胞の貪食に重要な遺伝子を同定し、当該遺伝子をバーグマングリア特異的に欠損させたマウスにおいても、同様にHOKR学習の一部が阻害されることを示した。
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東北大学大学院医学系研究科神経外科学分野の冨永悌二教授から下田由輝氏の研究指導委託を受け、臨床につながる医学基礎研究を初めて始め、長い年月を経てようやく結実した記念すべき論文。神経細胞からグリア細胞への信号伝達が繰り返されることで、グリア機能が賦活化し、抑制性伝達物質アデノシンが放出され、てんかん様発作を局所に封じ込めることができることが示された。てんかんに対する新たな治療法の方向性が開拓されることを予感させる画期的な基礎研究と言える。
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東北大学の生命科学研究科の教授に着任して、新たな研究の方向性を示した最初の論文。脳内グリア細胞の一種であるアストロサイトの細胞機能は、まわりの神経活動に応じて可塑的に変化することが示された。アストロサイト細胞機能の可塑性が、てんかんの重篤化につながることを発見した。これまでの抗てんかん薬は、神経細胞を標的としたものがほとんどだったが、アストロサイトの機能変化を抑制する治療戦略によって、てんかんの重篤化の予防に繋がることが期待される。
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９年の時を経て、下記、Sasaki et al (2012)、Beppu et al (2014) から始まった小脳バーグマングリア細胞のオプトジェネティクス研究の三部作が完結した。脳内グリア細胞は、まわりの神経細胞から放出されるグルタミン酸に応答し、グルタミン酸を放出することが明らかになった。このことから、グリア回路と神経回路は相互に作用しあう超回路となっていることが判明した。私たちは、全く同じ経験をしても、記憶される時とされない時とがあるが、グリア細胞の機能を操作することで効果的な学習が成立する可能性がある。認知症などの治療にも役立つことが期待される。
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グリア細胞の活動を光で自在に操作する新技術を用いて、脳虚血時にはグリア細胞の異常な活動が過剰なグルタミン酸の放出を引き起こし、その結果、脳細胞死が生じることを明らかにした。放出のメカニズムとしては、グリア細胞内の酸性化が直接の引き金となるという、全く予想外のものであった。さらに、光操作技術でグリア細胞をアルカリ化すると、グルタミン酸放出が抑制され、虚血時における脳細胞死の進行を緩和できることが分かった。光遺伝学技術を細胞内pHコントロールに使うというこれまでにないアプローチであり、細胞内シグナルとしてCa²⁺のみが取り上げられているが、H⁺も重要なシグナルとして細胞機能を左右している可能性も示唆された。

日本生理学会（Physiological Society Japan; PSJ）の第100回記念大会＠京都を節目に、The Journal of Physiology (London) の編集長の Peter Kohl 先生のご提案で、これまでに、日本（人）が Journal of Physiology 誌に発表した優れた論文をピックアップして、Virtual Issueが2023年3月に出版されました。25回以上引用されている論文が1000編以上あるなかから、40編が厳選されました。今回の記念誌に掲載された第一の論文は 1970 年掲載の金子章道先生の網膜生理学に関する論文であり、最後の論文は、当研究室主催の松井広教授（2013年論文掲載時・生理学研究所助教）が責任著者を務める論文でした。

グリア細胞に光感受性分子（チャネルロドプシン２）を発現させ、光を使って脳内のグリア細胞の活動を自在に制御。グリアから神経へ向かう信号伝達の存在を示し、グリアの作用によって小脳運動学習が促進されるなどの効果を発見。

視覚を対象にして、個々の受容体局在をナノ単位で明らかにする微細形態学と、シナプス伝達をミリ秒レベルで計測する電気生理学を組み合わせ、併せて、数理的シミュレーションも駆使することで、シナプスから神経伝達物質が溢れ出る様態を示した。外界を把握する性能は、神経細胞間のシナプスの形に左右されることが明らかになった。

神経細胞からの伝達物質の開口放出は、シナプスにおいてしか起こらないと考えられてきたが、シナプスの外、グリア細胞に面した箇所でも放出が起こることが示された。下記の論文を皮切りに異所放出の事例が次々と発見されたが、それらを総説し、この新たな信号伝達経路の機能的な役割を考察した。

シナプス前細胞を電気刺激し、シナプス後細胞・グリア細胞の両方から記録するという精緻な電気生理学実験によって、シナプス外において生じる異所放出の存在を世界で初めて明らかにした。神経からグリアに向けて生じる信号伝達は、神経間のシナプス伝達の単なる副産物ではなく、異所放出という経路を使うことで、神経に匹敵する速さの応答がグリア細胞で実現されていることが分かった。

網膜の双極細胞では、神経細胞でありながら、急峻な活動電位は発生せず、緩やかなアナログ的な電位変化で視覚情報をコード化する。この細胞からの信号を受け取る神経節細胞ではデジタル的な活動電位が発生するわけだが、この二つの細胞間の信号伝達を解析することで、素早い信号とゆっくりした信号の両方を符号化するための受容体配置があることが明らかになった。